Parkinson e disturbi del movimento

Responsabile: Fabrizio Stocchi

L’impatto sociale della malattia di Parkinson, che si stima colpire l’1% della popolazione sopra i 65 anni, e con una sempre maggiore rilevanza nelle fasce di età più basse (30-60), porta ad una continua ricerca sia nell’accrescere le conoscenze fisiopatologiche della malattia, sia nel perfezionare l’approccio terapeutico, farmacologico e riabilitativo, nell’ottica di un miglioramento della qualità della vita di questi pazienti.

Il gruppo di ricerca porta avanti progetti relativi all’area clinico-farmacologica, psicologica e riabilitativa sia nella malattia di Parkinson che nei parkinsonismi atipici.

1. Prosegue l’osservazione della casistica di pazienti affetti da Paralisi Sopranucleare Progressiva (PSP), con particolare attenzione anche all’analisi dei sintomi “non motori”.

2. Si portano avanti studi di comorbidità in pazienti geriatrici affetti da malattia di Parkinson. Nei pazienti in età geriatrica (> 65 anni) tale patologia, ad andamento cronico e progressivo, frequentemente si associa alla presenza di comorbidità, anch’esse a carattere cronico, che concorrono a configurare un quadro di “fragilità” clinica. Tale condizione, non solo comporta un aumento del rischio di disabilità funzionale, istituzionalizzazione e morte, con notevoli conseguenze socio-economiche, ma potrebbe condizionare, attraverso meccanismi fisiopatologici diretti ed indiretti, il decorso stesso della patologia e la risposta alla terapia farmacologica. Un valido strumento, in grado di quantificare il peso della comorbidità sul paziente, è rappresentato dalla Cumulative Illness Rating Scale (CIRS) e, da una revisione della scala per l’età geriatrica CIRS-G. Essa fornisce un punteggio totale che scaturisce dalla valutazione del grado di compromissione di 14 organi/sistemi. Se si valuta la presenza di comorbidità in pazienti ambulatoriali affetti da malattia di Parkinson e si analizzano le eventuali associazioni con: qualità della vita del paziente, eventuale deficit cognitivo, disabilità funzionale ed outcome sfavorevoli (quali istituzionalizzazione e morte), attraverso l’analisi dei dati raccolti nel follow-up si può comprendere se ed in quale misura la presenza di comorbidità e quindi di poli-farmacoterapia possa determinare una ridotta risposta alla terapia specifica per il Parkinson e, di conseguenza, una più veloce progressione di malattia o una maggior incidenza di complicanze motorie. I risultati di uno studio condotto su 100 pazienti provenienti dagli ambulatori del San Raffaele e affetti da malattia di Parkinson, hanno mostrato la presenza, oltre alla malattia, di almeno 1 patologia cronica concomitante di grado moderato/severo nel 90.5% del campione. Le patologie più frequentemente presenti nei pazienti sono risultate essere: ipertensione arteriosa (55% del campione), patologie oculistiche/otorinolaringoiatriche (59%), patologie dell’apparato gastroenterico inferiore (68%), patologie dell’apparato genito-urinario (64%), patologie dell’apparato muscolo-scheletrico (68%), patologie psichiatriche (in questa sezione la scala include anche il deficit cognitivo) (89%). Dai dati raccolti emerge l’importanza della valutazione globale del paziente geriatrico con malattia di Parkinson. Nella gestione medica di questa tipologia di pazienti è fondamentale integrare l’aspetto neurologico con quello internistico, che condiziona la prognosi e la qualità di vita del paziente. Nella prescrizione dei farmaci per la gestione della malattia di Parkinson è inoltre molto importante considerare le interazioni con i farmaci per le altre comorbidità ed eventualmente regolarne i dosaggi.

3. E’stato condotto uno studio sulla valutazione della Stimolazione transcranica con Correnti Dirette (transcranial Direct Current Stimulation; tDCS) nei pazienti con malattia di Parksinon. La tDCS è una metodica di stimolazione cerebrale non invasiva capace di indurre cambiamenti funzionali nella corteccia cerebrale. La tDCS consiste nell’applicazione sullo scalpo di elettrodi che erogano una corrente continua di bassa intensità in grado di attraversare lo scalpo e influenzare le funzioni neuronali. Si intendeva valutare l’eventuale efficacia della tDCS sulla velocità del movimento, sulla deambulazione e sulle discinesie dei pazienti parkinsoniani con gravità moderata di malattia. Sono state valutate anche le eventuali modifiche della qualità della vita e della eventuale depressione. E’stato valutato, su un gruppo di pazienti ricoverati presso il nostro IRCCS, il sistema tDCS in modalità sham (placebo-senza erogazione di corrente) per validare la gestione del corretto auto-trattamento a domicilio. I primi risultati hanno dimostrato come i pazienti con discinesie, con minimo aiuto, riuscivano a indossare la cuffia e a effettuare il ciclo di trattamento con un minimo di training i primi giorni. Tutti i pazienti hanno effettuato un ciclo completo di trattamento a domicilio di tDCS secondo il seguente protocollo:

- Prima visita neurologica e fisiatrica per la sommininstrazione di scale e test clinici (Unified Parkinson's Disease Rating Scale – UPDRS ; TUG 10m e 6 min walking test e GAIT Analysis) all'inizio dello studio: Sommininstrazione delle prime 60 stimolazioni (2 volte al giorno per 30 giorni) in singolo cieco e in modalità sham per analizzare l'effetto placebo del trattamento sui soggetti.

- Seconda visita neurologica e fisiatrica: sommininstrazione di scale e test clinici (UPDRS, TUG 10m e 6 min walk test, GAIT Analysis) alla fine del primo trattamento.

- Periodo di wash-out di 30 giorni.

- Terza visita neurologica e fisiatrica: sommininstrazione di scale e test clinici (UPDRS, TUG 10m e 6 min walking teste GAIT Analysis) all'inizio del secondo trattamento. Sommininstrazione del secondo trattamento composto da 60 stimolazioni di tipo catodico sulla corteccia motoria premotoria bilaterale mettendo l’anodo di riferimento sulla spalla sinistra (2 volte al giorno per 30 giorni) in singolo cieco e ad intensità di 1500 uA per analizzare l'effetto placebo del trattamento sui soggetti.

- Quarta visita neurologica e fisiatrica sommininstrazione di scale e test clinici (UPDRS, TUG 10m e 6 min walking teste GAIT Analysis) alla fine del secondo trattamento.

I risultati clinici hanno mostrato come il trattamento domiciliare sia stato ben accetto dai pazienti e ben tollerato. La metà dei pazienti ha riferito difficoltà nel posizionamento e nel perfetto funzionamento degli elettrodi per mancata aderenza al cuoio capelluto e conseguente mancata attivazione della stimolazione e interruzione della stessa. Si è resa necessaria quindi una ulteriore seduta di training per la spiegazione del corretto posizionamento e utilizzo degli elettrodi. Tutti i pazienti hanno riportato una sensazione di formicolio nel sito di stimolazione senza però riferire dolore. Tutti i pazienti hanno terminato correttamente entrambi i cicli di studio. Si sono modificati in misura significativa solo i parametri della scala riguardanti la bradicinesia come il finger tapping, hand movement e rapid alternate movement, dato questo che concorda con la letteratura. L’efficacia della tDCS si è rilevata più evidente dopo la prima seduta di trattamento con miglioramento in acuto della parte motoria della UPDRS. I valori della Abnormal Involuntary Movement Scale (AIMS) non si sono modificati significativamente nel corso dello studio, ma è stata riportata una riduzione nella durata delle discinesie (ore giornaliere con movimenti involontari). Non è stata osservata nessuna modifica della gravità della discinesie così come della presenza di distonia mattutina. L’analisi della Gait ha mostrato come sia il trattamento che la stimolazione sham modifichino i parametri spazio temporali dei soggetti trattati con un aumento della velocità del cammino, una normalizzazione verso i parametri fisiologici umani della fase di swing e distance e un miglioramento della larghezza dell'appoggio di entrambi i piedi.

Il meccanismo con cui la tDCS può migliorare le performance motorie nei pazienti parkinsoniani è per lo più sconosciuto ma potrebbe coinvolgere il rilascio di dopamina nel nucleo caudato e nel putamen. L’attivazione diffusa della corteccia ottenuta mediante tDCS e il conseguente rilascio di dopamina potrebbe spiegare il miglioramento delle performance motorie evidenziato in acuto nei pazienti. In alcuni studi clinici l’aumento dei livelli di dopamina &grave stato però osservato anche dopo stimolazione sham, sia nei pazienti trattati con stimolazione elettrica che con stimolazione magnetica evidenziando l’importante effetto placebo che caratterizza questi tipi di trattamento. E’ in quest’ottica che il miglioramento ottenuto in acuto evidenziato nei pazienti potrebbe essere dovuto ad un maggiore effetto placebo durante la prima seduta di trattamento.

4. Si è iniziato uno studio sulla analisi della differenza di percezione e consapevolezza dei movimenti involontari tra i pazienti parkinsoniani e i loro caregiver. L’obiettivo di questo studio è analizzare la percezione e la consapevolezza dei movimenti involontari tra i pazienti parkinsoniani e i loro caregivers utilizzando un nuovo questionario Parkinson’s Disease /Caregivers Symptoms Check List (PD-C SCL). Le aree analizzate sono: difficoltà nel linguaggio, problemi psichiatrici (eccitamento, ossessività, movimenti involontari - tronco, arti, capo - blocchi o rallentamento motorio grave, tremore - capo, arti, freezing, cadute, calo di memoria o attenzione, apatia, gioco d’azzardo). La popolazione dei casi è rappresentata dai soggetti con diagnosi confermata di malattia di Parkinson afferenti agli ambulatori del servizio di neuroriabilitazione dell’IRCCS San Raffaele Pisana e i loro caregiver. Durante la visita che ha una durata di circa 45 minuti vengono somministrati: il questionario sulle discinesie - PD-C SCL - Parkinson’s disease /Caregivers Symptoms check list, Montreal Cognitive Assessment (MoCA), UPDRS, H&Y. Ai caregiver è somministrato esclusivamente il PD-C SCL. Le aree prese in considerazione sono state le seguenti: difficoltà nel linguaggio, sintomi psichiatrici (apatia, agitazione/aggressività, gioco d’azzardo e altri sintomi ossessivo-compulsivi), discinesie del tronco, arti, collo e volto, freezing, stato di off, cadute, deficit di memoria e attenzione, tremore del volto, arti superiori ed inferiori. Il questionario è stato somministrato ai e ai caregiver. I dati preliminari hanno mostrato una notevole differenza nella percezione dei sintomi da parte dei pazienti e dei loro caregiver. Tra i sintomi che incidono negativamente sulla loro qualità della vita, i pazienti hanno messo al primo posto il freezing seguito da stati di off, da disturbi del linguaggio e dai movimenti involontari agli arti. I caregiver invece hanno messo al primo posto i movimenti involontari agli arti, e successivamente gli stati di off, il freezing e i movimenti involontari del tronco.

5. Nell’ambito dello studio delle nuove procedure riabilitative, è stata avviata la valutazione di efficacia del dispositivo medico “Gondola” per la riabilitazione motoria di soggetti affetti da malattia di Parkinson e da paralisi sopranucleare progressiva. Nella maggior parte dei pazienti affetti da malattia di Parkinson e/o Paralisi Sopranucleare Progressiva si osserva un lento e inesorabile decadimento delle funzioni motorie dell’arto inferiore, pertanto la riabilitazione dell’arto inferiore e del cammino in generale, associata ad una terapia farmacologica è un obiettivo fondamentale, ma spesso insoddisfatto, del trattamento. Il recupero di funzione nelle malattie neurologiche è ormai ampiamente dimostrato, grazie a fenomeni plasticità neuronale che modificano la connettività e l’attività non solo delle aree interessate dalla patologia in oggetto, ma anche di aree poste a distanza da essa, come ad esempio, le aree motorie. L’utilizzo di dispositivi elettromeccanici, in aggiunta alle convenzionali terapie farmacologiche, nell’ultimo anno sono risultate di estremo ausilio nel trattamento dei pazienti con malattia di Parkinson. GONDOLA® è un innovativo dispositivo personale portatile di riabilitazione che può consentire alle persone con Parkinson di recuperare parte delle capacità motorie e dell’autonomia in molte attività personali quotidiane, con conseguente miglioramento della qualità di vita. GONDOLA® è stato progettato per erogare individualmente la Foot Mechanical Stimulation (FMS), una terapia riabilitativa complementare rispetto alle cure farmacologiche. L’innovazione tecnologica di GONDOLA® si basa su stimolazioni del sistema nervoso periferico. Più precisamente, stimola specifiche aree dei piedi con impulsi meccanici controllati. I pazienti che rispondono positivamente alla terapia FMS, erogata da GONDOLA®, possono acquisire maggiore sicurezza e maggiore velocità nella deambulazione e nel controllo del movimento e possono quindi riappropriarsi di parte della propria indipendenza e della capacità di relazione e di partecipazione alla vita sociale e lavorativa.

6. Studio sui fattori di rischio familiare e diagnosi precoce della malattia di Parkinson. Nella maggior parte dei casi le cause della Malattia di Parkinson restano sconosciute e modelli di tipo monogenico non sembrano molto verosimili. Probabilmente ci si trova di fronte a complesse interazioni di molti fattori di tipo genetico e non-genetico. La Malattia di Parkinson tende a ricorrere nella stessa famiglia più frequentemente di quanto possa avvenire per effetto del caso. Questo fenomeno viene ormai confermato in modo molto consistente dagli studi epidemiologici. Circa il 15-25% dei pazienti riferisce infatti la presenza di familiarità positiva. La ricorrenza familiare di una malattia non è sinonimo di ereditarietà esistono infatti molti altri fattori, come esposizioni ambientali, occupazionali, che tendono a ricorrere nelle famiglie, e potrebbero avere un ruolo nel determinare la aggregazione familiare di malattia.

La potenziale multifattorialità dell’eziologia della Malattia di Parkinson, combinata alla presenza di un quadro di debole suscettibilità genetica sostiene un modello di interazione gene-ambiente come modello eziologico preferenziale.

In associazione con l’identificazione dei fattori di suscettibilità genetica, la letteratura ha riportato alterazioni nella distribuzione in casi e controlli di alcuni fattori fenotipici, fra cui l’instabilità genetica ed il danno al DNA. A completamento delle variabili considerate nella definizione del modello ezio-patologico del Parkinson, una serie di variabili ambientali sono state investigate in studi di tipo clinico ed epidemiologico. Fra queste, vari aspetti dello stile di vita, la dieta, l’occupazione, la residenza. Anche parametri di funzionalità fisiologica sono stati in varie occasioni considerati come predittori dello sviluppo di malattia.

7. La Malattia di Parkinson (PD) è un disordine neurodegenerativo caratterizzato dalla degenerazione dei neuroni dopaminergici nella sostanza nera compatta (SNc) associata a inclusioni proteiche intracellulari o corpi di Lewy. Si è notato che i corpi di Lewy sono più generalmente diffusi in tutto il sistema nervoso centrale e coinvolgono le vie olfattive, gli emisferi cerebrali, il tronco encefalico, il midollo spinale, il sistema nervoso autonomico periferico. Inoltre studi neuropatologici suggeriscono che la degenerazione del sistema nervoso autonomico periferico che coinvolge il cuore sia antecedente alla degenerazione dei neuroni dopaminergici della SNc. Disfunzioni del sistema autonomico e, in maniera specifica, denervazione dopaminergica cardiaca sono state descritte virtualmente in tutti i pazienti con Malattia di Parkinson. E' stato stabilito che una ridotta variabilità nella frequenza cardiaca all’ECG è un fattore di rischio o addirittura una precoce manifestazione della Malattia di Parkinson e potrebbe rappresentare un semplice strumento di screening che potrebbe essere applicato alla popolazione generale per determinare un eventuale rischio di sviluppare la Malattia di Parkinson. Lo studio si propone di verificare:

- se i familiari di primo grado dei pazienti con PD (che hanno un più alto rischio di sviluppare la malattia) hanno una ridotta variabilità dell’intervallo R-R rispetto al gruppo di controllo.

- se la variabilità della frequenza cardiaca è ridotta nei familiari di un sottogruppo di pazienti con PD affetti anche da anosmia e REM Behavior sleep disorders.

Si è inoltre in grado di individuare coorti di:

a) familiari di primo grado aventi una ridotta variabilità della frequenza cardiaca;

b) familiari di primo grado aventi una normale variabilità della frequenza cardiaca;

c) gruppi di controllo correlati per sesso ed età.

Queste coorti consentiranno di determinare se vi è un maggiore rischio di sviluppare le classiche manifestazioni motorie del PD in coloro che presentano una variabilità nulla o ridotta nell’intervallo R-R.

Lo studio prevede un elettrocardiogramma con misurazione della variabilità dell’intervallo R-R su un gruppo di 2000 familiari di primo grado di pazienti con PD e su un gruppo di controllo correlato per età e sesso.

Questo tipo di ricerca può rivoluzionare il modo di diagnosticare e trattare i pazienti con PD, e portare ad una prevenzione secondaria qualora diventino disponibili farmaci in grado di modificare il decorso di malattia. Tutti i partecipanti, oltre all’esecuzione dell’elettrocardiogramma di routine, sono stati sottoposti al “Smell Olfaction Test”, test di screening per l’eventuale riscontro di iposmia, e successivamente alla compilazione di una scheda raccolta dati per l’eventuale riscontro di altri segni o sintomi “premonitori” di malattia di Parkinson (iposmia, disturbi del sonno, stipsi, ecc). Nello specifico, sono stati esaminati 101 familiari di primo grado (72 di sesso femminile e 29 di sesso maschile).

8. Inoltre, il gruppo do ricerca prosegue il lavoro di conduzione di numerosi trial clinici (internazionali, multicentrici) inerenti la sperimentazioni di nuovi farmaci.

Tutti i progetti in corso hanno già prodotto interessanti risultati che sono stati in parte pubblicati su riviste scientifiche ed in parte presentati a congressi nazionali ed internazionali.







STAFF:

M. Casali, C. Fossati, P. Grassini, F.G. Radicati, P. Strirpe, M. Torti, L. Vacca

Il responsabile